腦膜炎球菌感染症

賴伊貞1 陳國東2 陳德輝3 黃政華1,4

 關鍵詞:Neisseria meningitides, fatality, risk factors


「腦膜炎球菌」唯一的天然宿主是人類,主要引起的疾病是腦膜炎和菌血症。造成感染主要的危險因子包括先前曾有病毒感染、有潛在性疾病、抽煙及居住在擁擠的地區。近年來在腦膜炎球菌感染症的治療上有很大的進展,但在年幼的病患仍有高的致死率(84%);早期診斷並給予適當的抗生素治療是降低死亡率的唯一方法。由於腦膜炎球菌有多種血清型,疫苗僅對A,C,Y,W135型有效,因此預防和控制此症仍是公共衛生上的一大挑戰。本文對於腦膜炎球菌感染症的致病情形、臨床表徵、流行病學及預防方式作一文獻回顧,以作為病患診治及防疫工作上的參考。

 (台灣家醫誌2001; 11: 10-21)

國泰綜合醫院感染管制委員會1、小兒科3、感染科4,衛生署疾病管制局疾病監測調查組2

受理日期:90年12月26日 同意刊登:91年4月3日

聯絡人:賴伊貞 地  址:台北市仁愛路四段280號 國泰綜合醫院感染管制室

 


Meningococcal Disease

 I-Chen Lai1, Kow-Tong Chen2, Tou-Hwei Chen3 and Cheng-Hua Huang1,4

Neisseria meningitides remains an important cause of bacterial meningitis and sepsis of human. Despite the development of new antimicrobial agents, a substantial fatal cases occur in the usually healthy young people. The risk factors of meningococcal disease include antecedent viral infection and persons with chronic underlying diseases, habits of smoking, or persons residing in over-crowded area. Early recognition of the disease and prompt administration of an effective antimicrobial agent are the only means to reduce morbidity and mortality. The primary regimen for prevention of sporadic meningococcal disease is by providing an effective antibiotic prophylaxis to the close contacts of infected patients. However, preventing and controlling meningococcal disease remains a public health challenge because of the multiple serogroups and limitations of available vaccines. This review summarizes current knowledge of meningococcal disease and hopefully it can provide some useful information about prevention and intervention of the disease.

 (Chin J Fam Med 2001; 11: 10-21)

Infection Control Committee1, Departments of Pediatric3, Infectious Disease4, Cathay General Hospital; Division of Surveillance, Center for Disease Control, Department of Health2, Taipei, Taiwan, R.O.C.

Received: December 26, 2001; Accepted: April 3, 2002.

 


腦膜炎球菌感染症

1805年的春天Vieusseuxh1i首次描述流行性腦脊髓熱(epidemic cerebrospinal fever)在日內瓦的大流行。1887年Weichselbaumh2i首先從病患的腦脊髓液中分離出這種革蘭氏陰性球菌,並對該菌的特性詳加描述,首次確定了此疾病是由腦膜炎球菌(meningococcus)所引起,後來將此菌歸為奈瑟氏腦膜炎球菌(Neisseria meningitidis)。 腦膜炎球菌感染症,即我國傳染病防治法中所稱之「流行性腦脊髓膜炎」。此感染症在台灣地區是屬於散發性的,近二十年來每年感染病例數都在十例以下,且極少發生死亡病例。但在民國九十年感染病例有增加的情形,根據疾病管制局法定傳染病通報系統統計資料,上半年已有七名死亡病例發生。因此在本文中對於腦膜炎球菌感染症的致病情形、臨床表徵、流行病學及預防方式加以介紹,以作為病患診治及防疫工作上的參考。

病原菌

腦膜炎球菌是一種革蘭氏陰性雙球菌,有線毛(pili),無芽孢。有莢膜的菌株具有致病性,依其莢膜多醣抗原(capsular polysaccharide antigens)可分為數種血清型(serogroup),主要包括A、B、C、D、29E、H、I、K、L、W135、X、Y、Z等十三種。造成人類疾病的主要為A、B、C、W135、Y五種血清型,其中血清型A、B、C易造成流行性的感染,約佔全部病例的95%,而A群更是引起各地大流行的主因h3-5i。此菌對乾燥及低溫敏感,因此採集檢體後須立刻培養,檢體應以常溫運送以提高其檢出率h6i。

傳染途徑

腦膜炎球菌的唯一天然宿主是人類,可在人類的鼻咽部形成正常菌落,通常都是無症狀的鼻咽帶菌狀態h4,7i。其傳播方式主要是經由呼吸道分泌物的飛沫傳染或直接接觸傳染,而且大部份的感染主要是經由接觸無症狀的帶菌者,未必是因直接接觸已感染的病患所造成。根據文獻指出在非流行期無症狀的帶菌率約5% -10%,在人口密集處(如軍隊、朝聖者、寄宿學校、監獄等)帶菌率可達60-80%,而在大流行期可高達95%以上。帶菌狀態可維持數月至數年之久h7-10i。

流行病學

腦膜炎球菌感染症為世界性疾病,而在溫帶及熱帶地區較常發生。根據世界衛生組織的統計,從1970年代至今,在世界各地都曾有大流行的發生,分佈在歐洲、中南美洲、亞洲及非洲。尤其以非洲的疫情最為嚴重,自1970年至1992年之間約有80萬個感染病例而有腦膜炎流行帶(meningitis belt)之稱h4i。在最近幾年世界各國亦有疫情報告,例如西非在1996至1997年間有18,703個感染病例被報告,英國在1993-1998年共有937個感染病例被報告,而美國從1980至1993年間共21次群突發被報告(表1) h11-14i。

表1

根據行政院衛生署的衛生統計資料,台灣地區在日據時代曾有兩次流行,一次在民國八年至十五年,另一次在民國二十二年至三十五年間。當時平均每年報告的病例數約三百名,其中最高曾達六百多名h15i。在光復後,政府對此病加強防治,使得病例數快速減少h16i。近二十年來,每年報告病例數都在十例以下。但是從民國八十五年起,報告病例數有增加的趨勢,約在十至二十例之間,而民國九十年在疾病管制局的法定傳染病通報統計中,確定病例已超過四十例以上。由感染病例所分離出的腦膜炎球菌血清型分型在往年只有B、W135兩群被分離出來,且以B群較多。而民國九十年則出現多例其他血清型(如A,C,Y)之腦膜炎球菌(圖1),且在民國八十九、九十兩年以W135群較多,是值得注意的地方。

圖1

在過去的50年間,在非洲撒哈拉沙漠以南(sub-Saharan)的腦膜炎流行帶約每8至12年有一次大流行,而在其他地區並無規則的流行期h4i。

腦膜炎球菌感染症的發生率在非流行區約為小於1-5/每十萬人口,而在非洲的腦膜炎流行帶可高達20以上/每十萬人口。發生率的不同和當地的腦膜炎球菌的血清型、環境、氣候及居民的社經狀況有關h4,10,14,17,18i。一般好發於學齡前兒童,其中50-60%發生在三個月到五歲的兒童,另外青年人(young adult)也是另一個好發年齡層。

致病機轉

腦膜炎球菌是經由鼻咽部進入人體內,藉由線毛(pili)在鼻咽部的黏膜形成聚集,對一般正常人只會形成無症狀的帶菌而不會造成感染h3,8i。但當人體的免疫功能有缺陷或鼻咽部的黏膜屏障功能被破壞時,腦膜炎球菌經由細胞內包涵作用(endocytosis)進入表皮細胞內,而以水泡(vacule)在細胞與細胞間移動,再經由血液循環而散播到其他組織及器官而造成感染。在正常情況下,免疫系統會產生抗體以及合併補體作用使受感染的細胞溶解(lysis),進而阻斷腦膜炎球菌的傳播h6i;但在宿主的免疫機能有缺陷時,則會造成感染的發生。腦膜炎球菌會釋放內毒素,可造成猛爆性腦膜炎球菌菌血症、Waterhouse-Friderichsen症候群[會侵犯到腎上腺及其他內臟器官,造成伴有休克及循環衰竭(vascular collapse)的腦膜炎球菌性菌血症],及瀰漫性血管內凝血(DIC) h3,4,10i。

危險因子

腦膜炎球菌感染症的相關危險因子可分為宿主本身及環境因素兩方面來探討。

 (一)宿主

 (1)為什麼有些人在接觸腦膜炎球菌後,會造成嚴重的感染症狀,甚至死亡;然而大部分的人卻只是無症狀的帶菌?可能是因為這些症狀嚴重的患者本身的免疫防禦機轉有缺陷,在接觸到腦膜炎球菌後,會很快變成侵襲性的腦膜炎球菌感染症(invasive meningococcal disease) h8i。

 (2)宿主帶菌情況:有25%的人鼻咽帶菌是長期的,可達數月甚至數年,而其他的人可能只有數天或數週h8i。宿主鼻咽帶菌的原因並不清楚,有研究指出帶菌可能和ABO血型中不分泌glycoprotein的族群及抽煙者有關h19i。早期研究發現,N. meningitidis的帶菌率在幼兒(young children)較低,在青少年(adolescents and young adults)較高。而同為Neisseria species的N. lactamica較常在兒童帶菌,在成人少見h20i。

 (3)宿主血清中的殺菌作用(bactericidal activity):當人體血清中殺菌功能不正常時,會增加侵襲性的腦膜炎球菌感染的危險。這些因素包括:血清殺菌抗體(serum bactericidal antibodies)缺乏、補體系統有缺陷(包括classical, alternative and terminal complement pathways)及血清中存在會抑制殺菌抗體作用的「抑制抗體IgA (blocking antibodies, IgA)」h21i。所謂殺菌抗體是指人體中存在能對抗入侵體內之細菌的抗體,人體對腦膜炎球菌之殺菌抗體的獲得是經由此菌的帶菌或是其他類似的細菌帶菌的交互作用,例如N. lactamica或E. coli。嬰兒的殺菌抗體衰退是因為得自母體的抗體下降,在兒童及青少年其殺菌抗體上升,因而得病率也下降。殺菌抗體的缺乏是造成侵襲性的腦膜炎球菌感染的一項重要危險因素h8i。

(4)青年人是另一個好發的族群:在人體血清中的IgG或IgM和腦膜炎球菌的表面抗原結合,才能活化補體進而造成細菌溶解(lysis),而在人體血清中的某些IgA則會阻斷此種結合h22,23i。有研究指出,某些腸內細菌會引發人體產生這種IgAh24i。在青年人這個族群的腸內菌叢可能有上述情況之改變,而在腦膜炎球菌感染症中扮演重要的角色。

(5)補體缺乏:人體的補體缺乏時,溶菌作用減弱,亦會增加感染的危險。其中的C3在補體反應中扮演很重要的角色,當其缺乏時(例如SLE, liver cirrhosis, nephritis)會增加宿主感染的危險。10~20%的成人其侵襲性的腦膜炎球菌的感染和補體缺乏有關h21,25i。有研究指出,在補體缺乏的族群,有57%的人曾感染過腦膜炎球菌菌血症或腦膜炎h26i。亦有研究發現HLA B27抗原與散發性腦膜炎球菌性腦膜炎的感染有關h27i。

(6)免疫球蛋白缺乏:先天性的免疫球蛋白缺乏(例如Bruton's X-linked agammaglobulinemia)會增加感染的危險,而後天的缺乏亦會導致感染。有三分之一的散發性個案發生在成人,而這些個案很多是老年人,或有其他疾病(如多發性骨髓瘤multiple myeloma、慢性白血病CLL、腎臟病患者、嚴重酒癮、脾切除等),這些因素會減少人體內的免疫球蛋白或影響其功能h28i。

(7)其他會增加感染的危險因素還有FcλⅡa (CD32) receptor polymorphisms, TNF promoter region polymorphisms, plasminogen activator and inhibitor expression, cytokine induction h8i等。

 (二)環境因素

(1)在擁擠的環境中空氣循環不良,再加上人與人之間密切的接觸,會增加腦膜炎球菌的傳染h4,29i。在德國及阿根廷都曾發生過青少年因到迪斯可舞廳而造成腦膜炎球菌感染的群突發h30,31i,其他如軍營訓練中心及收容所等的群突發也曾被提及h4,9i。

(2)旅遊和遷徙會使腦膜炎球菌的感染從一個地方傳到另一個地方,尤其是在大規模的人口移動時。例如,在1987-1989年時,前往麥加(Mecca)的朝聖者之間發生過血清型A群的大流行,而這些朝聖者在返回自己的國家後,又造成該國(Chad 1988, Morocco 1989, Sudan 1988)之大流行。另外,大量難民的遷徙也會造成類似的流行發生h4,32i。

(3)氣候的變化在腦膜炎球菌感染的流行上也扮演一重要因素,在非洲的「腦膜炎流行帶」感染的流行期開始在有大量沙塵暴(harmattan)的乾季,而在雨季來臨後病例即減少。較低的絕對濕度及含塵的空氣會直接破壞上呼吸道黏膜障壁、抑制黏膜免疫防禦能力,使病菌易侵入人體而造成感染h4,22i。在其他散發性的地區流行季節在冬、春兩季,一般在十二月份病例開始增加至隔年的三、四月到達高峰,五月後病例開始減少;而此季節的流行趨勢和其他病毒性及細菌性的呼吸道感染相似h4i,需列入作為鑑別診斷。

(4)抽菸:許多研究指出,抽菸或二手菸會使鼻咽部的黏膜受損,使黏膜的防禦機制被破壞,而增加感染的危險h33-37i。

(5)合併其他感染:呼吸道病毒及其他微生物感染,尤其是influenza及mycoplasma的感染和造成侵襲性的腦膜炎球菌感染症有關h38-40i。HIV的感染在非洲的大流行區與造成腦膜炎球菌感染症無關,但在其他散發性的地區則是相關的危險因素h8i。

臨床症狀

由腦膜炎球菌引起的菌血症和腦膜炎,通常會同時發生,但也有可能單獨發生h10i。在感染初期,病患可能突然發病,但通常只有喉痛、頭痛及咳嗽等非特異性的前驅症狀,而後突然發生尖峰性發燒、冷顫、強烈頭痛、頸部僵直(neck stiffness)、肌肉酸痛、全身倦怠、嘔吐、嗜睡或抽搐,嚴重者會造成休克、昏迷,或死亡。皮膚在疾病初期可能出現斑丘疹或蕁麻疹樣皮疹,嚴重的病例則因瀰漫性血管內凝血而出現瘀斑、紫斑等之出血斑。其他可能併發的症狀如結膜炎、心內膜炎、心包膜炎、心肌炎、肺炎、化膿性關節炎等。恢復的患者可能有廣泛的皮膚剝脫、因壞疽而喪失指頭、局部性神經病變、聽力喪失h29,41i等後遺症。疾病若能早期診斷,再加上正確的藥物治療及醫療維生措施,則可降低致死率;但猛爆性腦膜炎球菌菌血症的致死率仍很高。一般在合適的抗生素治療前有50%的致死率,但若能早期診斷,並投與正確的抗生素治療,致死率可降至10%以內h2,6i。

臨床及實驗室診斷

對於病患有發燒、紫斑、意識改變、頸部僵硬的症狀時,即應懷疑是否有腦膜炎球菌的感染,確定診斷須有實驗室檢驗報告為依據。實驗室診斷乃依據從病患血液或腦脊髓液之培養中,分離出腦膜炎球菌或檢驗出其抗原之存在,單由鼻咽分離出腦膜炎球菌並不能確立診斷h3i。若病患在採檢前已使用抗生素治療,其培養陽性率會降低。快速診斷法有很多種,如革蘭氏染色法、免疫學檢定法(表2)及PCR (polymerase chain reaction)檢定法h5i,各種檢驗方法的敏感度(sensitivities)和特異度(specificities)列於表3;當病患已接受抗生素治療或檢體在運送過程中,細菌已死亡使得培養結果為陰性時,使用PCR來作鑑定是有幫助的h42,43i。目前已有市售的商業試劑(commercially kits)可以快速偵測腦脊髓液中的莢膜抗原,可做為快速診斷的輔助工具,但是此法對血清型B群腦膜炎球菌的特異性較差,易造成檢驗結果的偽陰性h5i。

表2

表3

治  療

對於懷疑中或已證實的腦膜炎球菌感染症都應儘早給予抗生素治療h10,22,42,44i。青黴素G (penicillin G)是最佳藥物,要至少治療七天或治療到患者退燒數天之後,如此則極少復發。若患者對青黴素過敏時可改用氯黴素或第三代頭孢子菌素(如cefotaxime或ceftriaxone)。完成治療後,出院前應再給予兩天的rifampin治療(使用第三代頭孢子菌素治療者則不需要),以確定能根除咽喉部位的棲生菌(colonization) h6i。

患者也需支持性療法,對於昏迷的患者最重要的是維持體液與電解質的平衡及防止呼吸道併發症。要小心監視患者的血壓、脈搏、動脈血氧、心輸出量、周邊血管阻力、肺動脈楔壓及動靜脈氧差,休克時要維持血管內容積與血壓,並治療心衰竭以改善臟器的血液灌流。要根據個別患者的生理病理異常而使用血管活性藥物及評估此等異常。要迅速升高血壓可用新腎上腺素(norepinephrine);但若以改善組織灌流為首要目標,則用dopamine較有效。心衰竭時要用利尿劑及毛地黃。有瀰漫性血管內凝血時可試用肝素(heparin)、全血或凝血纖維原,對病情可能會有幫助h6i。在感染腦膜炎球菌的宿主細胞和巨噬細胞會釋放cytokines,特別是TNF-α和interleukin-1β,會造成多重器官衰竭,而腎上腺皮質類固醇(dexamethasone)的使用可抑制cytokines的釋放,使用時機以在投與抗生素前20-30分鐘投藥效果較佳,有研究指出在感染初期短時間(2-4天)的使用腎上腺皮質類固醇可能不能降低死亡率,但可減少發生後遺症的危險h45,46i。

預防措施

對與病患有密切接觸者應給予預防性抗生素使用h47i,根據世界衛生組織(WHO)對密切接觸者的定義h4i為(1)同住在一起的人;(2)日間照護中心與病患接觸者,例如托嬰中心;(3)其他有接觸到病患口鼻分泌物者,例如醫院的工作人員或曾與病患接吻者等。預防性抗生素的建議藥物及劑量如表4h4i。此外,如需在封閉的地區(如軍營或育嬰托兒中心等)實施全面的預防性投藥時,若流行的菌株對磺胺藥物敏感試驗有效,則可全面使用sulfadiazine以降低帶原和避免感染擴散。因為有研究指出,在使用rifampin做預防性投藥後而產生抗藥性的報告h48,49i,所以只建議使用在與病患有密切接觸者(例如同住之家屬、同寢室之室友),而不提供作為大規模的預防投藥。

疫苗的使用方面,目前只建議在發生大流行的區域使用,在美國有些大學對於住校新生及軍隊中對於入伍的新兵予接種此項疫苗h50,51i,而在散發的地區並不建議使用疫苗做為預防方式h52-54i。有報告指出在非洲血清型A群的大流行h55i,及在美國的學校中發生血清型C群的流行時h56i,使用疫苗曾成功的將疫情控制。但對於高危險群病患如接受過脾臟切除手術者或補體缺乏者可考慮接種疫苗;或是要前往高流行地區旅遊時可注射疫苗以預防感染。

目前已有可以預防血清型A, C, Y, W135 (YWCA!!)四群的疫苗,而對血清型B群因抗體形成能力差(poor immunogenecity),則尚無有效的疫苗可以使用h52,53i。

結  論

腦膜炎球菌感染症在台灣雖然是屬於散發性的傳染病,一年的病例數僅二、三十例。但因為猛爆性腦膜炎球菌菌血症有很高的致死率,因此仍是不容忽視的疾病。由於腦膜炎球菌感染症在台灣的發生率很低,且以血清型B群為多,若採取疫苗注射的主動群體免疫措施可能無法達到有效的預防且會增加社會成本。最重要的防治措施應是對已感染的病患能早期診斷及早期使用抗生素治療,以降低死亡率及後遺症的發生;而對於跟病患有密切接觸者給予預防性抗生素使用,並透過大眾教育宣導此病的傳播途徑及預防方法,方能避免流行的發生。


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