血清素(Serotonin)症候群

陳進明 廖浩欽

關鍵詞:serotonin syndrome, serotonin uptake inhibitors, monoamine oxidase inhibitors, neuroleptic malignant syndrome

 


抗憂鬱藥使用大幅的成長,其中以選擇性血清素再吸收抑制劑的成長佔了大部分,血清素症候群發生機會因而大為的昇高。但是血清素症候群的非特異性、輕微且與其他疾病症狀多所重疊,很容易被忽略而無法早期確認早期處置,造成了醫師與病患間的不少困擾。 血清素症候群是藥物副作用,一般認為是特異體質所引起,可能發生在單獨使用選擇性血清素再吸收抑制劑,或合併使用單胺氧化?抑制劑、三環抗憂鬱藥,甚至是鋰鹽等都是可能的病因。診斷上需要病史、理學檢查以及與惡性類神經藥物症候群作鑑別診斷。病理生理機轉是由於突觸內的血清素的作用或活性的增加,但其血清濃度在實驗室檢查多半是在正常範圍。治療首重在找出致病的藥物,立即停止使用,再加上合併症如橫紋肌溶解合併急性腎臟衰竭、呼吸衰竭等的預防以及處置。死亡率約為2.4%。

 (台灣家醫誌2001; 11: 1-9)

 

林口長庚醫學中心急診醫學科

受理日期:90年9月4日 同意刊登:91年2月27日

聯絡人:陳進明 址:桃園縣龜山鄉復興街5號

 


Serotonin Syndrome

Chin-Ming Chen and Hao-Chin Liaw

SSRIs are one of the most frequently prescribed antidepressant agents. SSRIs are associated with very few unwanted pharmacological actions. The most serious adverse effect of SSRI pharmacotherapy is potentially to develop serotonin syndrome. All SSRIs predispose to serotonin syndrome, especially when combined with other serotonergic agents such as MAOIs. The most common symptoms seen in serotonin syndrome include nausea, vomiting, drowsy, tremor, tachycardia, mild hypertension, dyskinesia, seizure and coma. Ancillary studies are usually normal in serotonin syndrome. All serotonin syndrome patients require immediate emergency physician evaluation especially to distinguish from NMS. These patients occasionally develop life-threatening complications. The mortality rate in serotonin syndrome is approximately 2.4%.

 (Chin J Fam Med 2001; 11: 1-9)

Department of Emergency, Chang-Gang Memorial Hospital, Taiwan, R.O.C.

Received: September 4, 2001; Accepted: February 27, 2002.

 


前  言

以往憂鬱症藥物治療,主要是抗憂鬱劑,鋰鹽及少數的抗癲癇藥物,這些藥物的共同特色都是作用起始時間長以及很強的副作用。第一代抗憂鬱劑包括有三環抗憂鬱藥以及單胺氧化磣磻蹌砥A其中尤以單胺氧化磣磻蹌祖滌ぃ@用最常見,不但是藥物本身,藥物與藥物之間、藥物與食物之間,都會有交互作用而產生不良的反應。抗憂鬱劑的共同缺點是,開始發生有效作用時間慢(需要七至二十八天)、有明顯的抗膽胺鹼副作用,如口乾、噁心、嘔吐、便秘、尿液滯留、視力模糊、姿勢性低血壓、頻脈、心臟傳導障礙、細而快速的顫抖,嗜睡、躁動不安、心臟毒性,體重增加。單獨使用單胺氧化磣磻蹌窈|有增加接受器的敏感度(alpha and/or beta effect),大部分病患副作用症狀輕微,而少數會有心律不整,高血壓危象,抽筋,高體溫症,頻脈,腦出血,腦部缺氧變化或是血管收縮,精神症狀。

新的安全性較高抗憂鬱藥物不斷的發展,尤其是選擇性血清素再吸收抑制劑(Selective Serotonin reuptake inhibitor、SSRI),這些藥物副作用較傳統抗憂鬱藥低,因而讓醫師以及病患接受度增加而用量不斷地增加。隨著藥物的大量使用,藥物副作用,無論輕微症狀與嚴重症狀,數目逐漸攀昇,血清素症候群便經常可見。連搖頭丸(ecstasy、3,4 methyl- enedioxymethamphetamine、MDMA)的主要中毒現象也以血清素症候群為主,其他的藥物像是麥角二乙胺(Lysergic acid diethylamide、LSD)以及使用鋰鹽也曾經報告過。用來做為病態性肥胖治療藥及新一代的減重藥如sibutramineh1i,曾報告過會有血清素症候群的表現。到目前為止,血清素症候群的發生病例多是血清素作用藥物或二種及二種以上的合併藥物使用,少數可能會導致死亡。

歷史回顧

1955年由Mitchellh2i第一位報告使用iproniazid及meperidine之後,發生了陽性Babinski反射,陣攣、抽搐;1960年Oates及Sjoerdsmah3i報告了七位原先使用單胺氧化磣磻蹌祖v療高血壓的病患服用20-50毫克/公斤的左旋色胺酸(L-tryptophan),發生了神智改變,步態不穩,下肢神經過度反射等現象。之後,Smith及Prockoph4i也報導了使用高劑量的色胺酸之後產生,陶醉感、嗜睡、眼顫、深部反射過度以及步態不穩等現象。最近的文獻則指出在使用三環抗憂鬱藥,選擇性血清素再吸收抑制劑以及單胺氧化磣磻蹌砥A常常發生上述的現象。1981年White以及Simpsonh5i一起回顧使用單胺氧化磣磻蹌粉P三環抗憂鬱藥的病患,發現他們產生的症狀與一般三環抗憂鬱藥的副作用──高血壓危象不相同,而是產生躁動、譫妄,全身張力過強,抽筋、體溫過高,心跳呼吸不穩定,有時甚至會昏迷。1980年Gersonh6i回顧文獻,發現有70例用藥後有高燒及行為改變狀況,而以「血清素症候群」稱之。1982年Inselh7i等人為前人的觀察做了一個整理回顧,回顧要點有:(1)這個行為症候群的嚴重度與突觸內/細胞外的5-HT(hydroxytryptoptane、HT)濃度有相關性;(2)突觸內/細胞外的5-HT濃度上升的程度與5-HT正常的不活化機轉有幾個步驟受到影響有關;(3)有過度反射、自發及可引發的陣攣,通常在下肢較明顯;(4)可以用chlorpromazine來治療;(5)畏寒是早期的症狀。1991年Sternbachh8i回顧以往的病例報告後,同時提出了一個診斷標準,使得血清素症候群的診斷,進入到一個有共同的標準。

表1

流行病學

近來抗憂鬱藥的使用逐漸的增加,由英國學者Donoghueh9i發現從1993年到1995年抗憂鬱藥的使用增加了30%,大部分是血清素選擇性再吸收抑制劑。Inselh7i整理由1955年到1982年文獻中報告可能是血清素症候群,總共20篇32個病例。Bodnerh10i回顧整理由1960年到1994年最常見產生血清素症候群81個病例的合併藥物如表1所示。他們的特徵是神智改變、運動神經系統改變以及自律神經不穩定。這些病患的實驗室檢查絕大部分都是正常,如電解質、腦脊髓液以及腦部影像學檢查,少數肌酸酐活化(creatinine kinase、CK)以及白血球微昇。MacKayh11i回顧文獻,在回顧38篇病例報告中,最常見的症狀是躁動不安(45%),混亂(42%),肌肉陣攣(myoclonus,34%),過度反射(29%),流汗、發抖、顫抖各佔26%h12i。

血清素症候群可能發生在很小量的SSRI,像是citalopram或是sertraline。早期的報告,認為這是一種「沒有使用類神經藥物的惡性類神經藥物症候群。 最近的報告則將矛頭指向SSRIs,1994年,Edwardh13i調查fluvoxamine使用的副作用發生率的研究。由英格蘭藥品價格管制局(England's Prescription Pricing Authority)的資料中,找到病患資料後,發出20959份問卷,來調查使用fluvoxamine的副作用。問卷總共回收11,407份,回收率是57%。副作用有每千人有38.5人是神經精神症狀(如頭痛、頭暈、焦慮、失眠、嗜睡、顫抖、躁動、週邊感覺神經症狀、恐慌症、混亂、幻聽),每千人有6.7人是心血管症狀(包括心悸、暈眩、頻脈),每千人有123.5人是胃腸系統的症狀(包括噁心、嘔吐、腹瀉、腹痛、消化不良),以及每千人有32.7位有其他的症狀(如倦怠、無力、頸部痛、呼吸困難、肌肉痙攣)。在研究中他並沒討論若是與其他藥物的合併使用是否會增加發生率,以及發生副作用的症狀為何?但是由他的研究中我們發現,有300位病患合併使用了其他未說明的抗憂鬱藥,而在348位死亡病例中,187位的死因不明。我們可以由常見的副作用以及許多不明的合併藥物使用來看其中的差距,以現今的觀點來看,有些死亡的病患可能是發生了血清素症候群。

早期的血清素症候群,主要是左旋色胺酸(L-tryptophan)及單胺氧化磣磻蹌祕X併使用,最近則在選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRIs),尤其是fluoxetine及單胺氧化磣磻蹌祖漲X併使用。以個別藥物來看,clomipramine最有可能發生血清素症候群。1993年,Lejoyeuxh14i的前瞻性研究,38位使用clomipramine的病患,有10個病患有顫抖、肌肉陣攣、流汗以及發抖等現象,也就是現在所謂的血清素症候群或類血清素症候群。

麻森(Mason) h15i等人在2000年時做了一次的文獻回顧,發現曾在英文文獻上報告過的病例總共有326位,符合Sternbach的診斷標準h8i有41位。年齡由5歲到82歲,平均年齡是39.6歲,主要的病患年齡都在22歲到50歲之間。低於21歲或是50歲以上的比率差不多,均是14.6%左右。男性與女性的比率是1:1.7。有90%的病患有慢性疾病,大部分是憂鬱症,佔65.8%,其次是偏頭痛有19%,強迫症有9.7%,而酒精濫用有7.3%。一般焦慮症有7.3%,有19.5%的病患是在急性藥物過量後造成的。總共有一位死亡,死亡率約為2.4%。

臨床表現

血清素症候群是很容易被誤失診斷疾病,因為臨床表現是輕微、非特異以及多變的。這個症候群是多系統的症狀,主要有三個主要的症候群,一是神智的改變,另一是自主神經的功能異常,第三是神經肌肉的過度活性。神智方面包括躁動、昏迷、抽筋;自主神經方面則包括:體溫升高、流汗、心臟竇性頻脈、高血壓、呼吸快速、瞳孔放大、瞳孔對光不反應、皮膚潮紅、低血壓、腹瀉以及腹部絞痛;神經肌肉過度活性則包括肌肉陣攣、反射反應過度、肌肉僵硬、四肢顫抖、過度活性/不安、步態不穩/協調失常、發抖、眼顫、Babinski's氏反射、角弓反張、牙關緊閉等等現象。這些現象或症狀可能很輕微,也可能很嚴重會致死。輕微到中度的症狀大多會在停藥後24到72小時緩解,少數的病患會有橫紋肌溶解、肌蛋白尿症、腎臟或是肝臟衰竭,瀰漫性血管內凝血病變、呼吸窘迫症候群、甚至於死亡。

病理生理學

血清素對很多器官都有作用。在中樞神經,對行為及注意力有重要影響,尤其是對衝動行為(impulsive action)以及打架或逃避(fight or flight phenomenon)行為。疾病作用部位在下視丘,會使體溫上昇。週邊神經則是在腸胃道動態影響,血壓以及凝血功能。接受器有很多種,有5-HT1(再分成A、C、D)、5-HT2、5-HT3、5-HT4。5-HT1A接受器會對行為產生改變,尤其是抗憂鬱以及抗焦慮作用。這個接受器主要部位是在腦幹,是血清素症候群發生的主要接受器。

Marleyh16i的動物研究的表現血清素症候群是一種過度的代謝狀態,包括了發燒、肌肉陣攣、側面的頭部移動(side-to- side movements)、後肢僵硬以及前肢持續的踏踩動作(treading)、顫抖、鎮靜以及自主神經症狀。這些症狀可以由之前給予5-hydroxy- tryptophan decarboxylase抑制劑來阻斷,顯示血清素症候群的發生是與5-HT有關。血清素是由左旋色胺酸(L-tryptophan)來的,色胺酸(tryptophan)經由水解酵素(hydroxylase)作用而成為5羥基色胺酸(5-hydroxy tryptophan),再經由去羧基酵素(decarboxylase)而成5羥基色胺酸胺(5-HT hydroxytryptamine、即血清素)。血清素是由單胺氧化磛茪戲恁A以及由週邊循環中的血小板來主動吸收。 Feighnerh17i以及Sternbachh8i認為血清素症候群的發生與劑量大小無關。但亦有報告指出病患是在使用的劑量增加後才產生症狀。幾乎在所有的病患都在神經突觸有加強的5-HT的活性的現象,像是5-HT agonist活性(如L-tryptophan、trazodone)或是減少5-HT的再吸收(如fluoxetine, sertraline, fluvoxamine, clomipramine, citalopram, trazodone)或是減少5-HT的分解,像是單胺氧化磣磻蹌(monoamine oxidase inhibitor,MAOI)類、imipramine。而fenfluramine, dextromethorphan, meperidine,pentazocine會藉由阻斷血清素的再吸收以及增加突觸前血清素的釋放而加強血清素的作用。Bromocriptine除了有D2-dopamine receptor agonist活化serotomimetic system及由於serotomimetic系統刺激所造成L-dopa引起的肌肉陣攣。快樂丸(MADA)由突觸前神經終板,尤其是dorsal raphe釋放出,而增加血清素活性。有報導說在「狂野」派對中喪生的人,很多是在整夜的跳舞的同時服用了大量的快樂丸(MDMA)而造成血清素症候群而喪命。 過多的突觸中血清素會與突觸前和突觸後的十四種血清素接受器亞型結合。一般認為是激活了cAMP相關的5HT1接受器與phosphatidyl hydrolysis相連的5HT2接受器。在腦幹中以及脊椎中的背面以及內側的raphe神經核的血清素接受器受到刺激或是改變是血清素症候群重要的病理生理變化。其他的神經傳導物質以及接受器,像是多巴胺系統…等等也扮演了重要角色。在腦中的5HT活性上升會下降多巴胺神經元的活性。血清素與多巴胺的不平衡會造成多巴胺活性的相對降低。

診  斷

臨床病史,有使用血清素接受器刺激性藥物或相關藥物,是最重要的診斷依據。但是以台灣人自以為是的用藥習慣以及偏方、密方的盛行,要得到清楚、確實的用藥史,有實際上的困難。症狀/徵候是另一個重要診斷依據,需有三大類症狀:一是神智改變,另一是自主神經功能不穩定,第三是神經肌肉異常。

 Sternbackh8i在1991年提出了一個較正式的診斷標準,他的建議是(一)要有血清素刺激的藥物使用;(二)症狀要符合三點症狀以上;(三)要排除其他的可能原因,如感染、代謝異常、藥物濫用或是藥物戒斷以及類神經(neuroletpic)藥物的使用等原因。他提到的症狀包含了躁動、神智改變、冒冷汗、肌肉陣攣、腹瀉、發燒、反射過強、發抖、或是協調失常等。

診斷主要是以臨床病史(尤其是用藥史)以及症狀為依據。實驗室檢查少有異常,即使異常也缺乏特異性。像是電解質、腦脊髓液、腦部的影像學檢查都正常,少數病患會有輕度的肌酐酸活化A上升以及白血球增多。因為這個症候群主要的原因是因為在神經末端局部濃度的高低,而非全身血液中濃度高低,故無法以全身濃度或是抽血的結果來作依據。有些專家指出尿液中的5HIAA (5-hydroxy -indoleacetic acid)會上升,也許可以做為診斷的參考。有時候病患會在停用一個較長半生期的血清素加強類藥物而使得血清症候群在停藥後才發生。

尋問病患的用藥史時,主要是SSRI,如paroxetine等藥物,及其他的精神科用藥。但常用藥物如dextromethorphan (即咳嗽藥Medicon)、meperidine (即Demerol)、selegiline(巴金森症用藥)等藥物,也應列入考慮。

表2

鑑別診斷

血清素症候群是個臨床診斷,目前無任何實驗室檢查可資使用。是個特異體質反應,與劑量並沒有絕對的相關性,大部分病患的劑量都在建議劑量中,所以應先將其他可能性做一排除,如敗血症(特別是腦膜炎、破傷風)、惡性類神經藥物症候群疾病(neuroleptic malignant syndrome、NMS)、交感神經藥物過量(如鋰鹽、cocaine、amphetamines、Ecstasy、aspirin)、中暑、震顫性瞻妄(delerium tremens)、抗乙醯膽胺中毒(anti-cholinergic toxicity)、或是其他的精神疾患,如緊張症(catatonia)或是藥物引起的肌肉張力失調(dystonia)。

在嚴重型的血清素症候群的一個重要的鑑別診斷是惡性類神經藥物症候群(見表2),NMS的成因是多巴胺系統的調節異常h18i,在下視丘以及基底核的多巴胺系統阻礙所造成的。臨床上有重要的三徵,分別是高體溫(自主神經不穩定)、腦病變以及肌肉僵硬。自主神經不穩定是很重要的一個表徵,還可能會造成血壓不穩定,冒冷汗以及頻脈。實驗室檢查會發現CK上升,白血球上升以及球蛋白尿。可考慮使用多巴胺接受器刺激劑(dopamine receptor agonist)的bromocriptine治療,而這個藥物在血清素症候群卻可能使之惡化,惡性類神經藥物症候群的死亡率約12-20%h19i,在鑑別診斷時不可不慎。最常見的合併症是橫紋肌溶解造成的急性腎臟衰竭h20i,隨後由於吸入性肺炎而產生呼吸衰竭。

二者的一個重大差異是惡性類神經藥物症候群的病患身體可能呈現如「鉛管般硬」(lead-pipe rigidity),這個現象是不會在血清素症候群出現。同樣的,肌肉陣攣現象,會在血清素症候群出現,卻不會在惡性類神經藥物症候群出現。

藥物交互作用

血清素症候群常常是藥物產生交互作用產生的,容易產生血清素症候群的藥物的交互作用有以下幾種狀況:(1)使血清素的代謝率下降藥物;(2)有加強血清素活性的藥物;(3)血清素接受器刺激藥物:(4)影響血清素再吸收的藥物;(5)血清素形成受質的增加。

實際發生的狀況有使用含左旋的色胺酸和單胺氧化磣磻蹌砥A可能合併使用鋰鹽。大部分的狀況都是在使用血清素前驅物如左旋色胺酸,精神科藥物如nortriptyline、SSRIs等或是抗癲癇藥物如carbamazepine。其他止咳藥,如dextromethorphan,還有常用的止痛藥,如NSAID或是meperidine也可能是病因之一詳情見表1所列。

治  療

目前治療方式尚未有確切定論。公認的合理治療,首要的工作是找出可能致病的藥物立即停用。其次是密切觀察直到症狀緩解以及支持性療法,包含退燒、降低體溫、較多的溶液滴注以處理脫水狀況、低血壓以及預防及治療橫紋肌溶解症,肌肉麻痺(使用神經肌肉阻斷劑)、機械性呼吸器、鎮靜(靜脈使用lorazepam)、使用benzodiazepine或是clonazepam治療肌肉陣攣。除此之外可考慮benztropine、diphenhydramine 、chlorpromazine。血清素的拮抗劑cyproheptadine (即Periactin)、methysergide、propranolol (即Inderal)等可以縮短症狀的時間。肌肉鬆弛劑如pancuronium、succinylcholine,細胞膜穩定劑如dantrolene,目前為止沒有實質有效的報告h21i。

結  論

血清症候群是個不少見且容易受忽略的病症,值得第一線的臨床醫師多注意與了解。預防的方法除了小心用藥外,對於精神科用藥,應避免多種併用。一旦病患出現了雖然輕微,但多系統均有的非特異病徵時,應保持高度的警戒,小心的詢問病史,以期能及早發現以及處置病患。

 


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